喜讯 | 生命与健康科学学院杜洋教授在国际顶级期刊Cell连发两篇论文

        前言

        5月9日，国际顶级期刊《细胞》（Cell）线上发表了香港中文大学（深圳）杜洋博士的两篇论文。杜洋博士是生命与健康科学学院的助理教授，是研究论文Assembly of a GPCR-G Protein Complex 的第一作者，是研究论文Structural Insights into the Process of GPCR-G Protein Complex Formation 的共同作者。

        两篇论文相互支持印证，杜洋教授运用多种实验手段揭示了G蛋白偶联受体（GPCR）与G蛋白形成复合体的时序组装及动力学机制。

        本期文案，我们邀请杜洋教授与大家分享他的科研成果和人生经历。

        请介绍一下您在Cell期刊上发表的研究成果。

        我们研究的是G蛋白偶联受体（GPCR），是人类基因组编码的最大膜蛋白超家族。人体里面有800多种GPCR。我们平时吃的药大部分都是要作用于药物靶点的，而GPCR这一类受体就是人体内最大类别的药物靶点。目前，医药市场上约40%的药物分子都以GPCR作为药物靶点。我们研究GPCR的结构和功能，以便利用这些信息来设计药物。

        在斯坦福大学做科研的七年时间里，我主要运用多种技术手段，综合地对GPCR信号分子复合物的结构和功能进行研究。此前，科研人员对GPCR解析的尝试都是在特定状态下的瞬时晶体结构，并没有深入了解GPCR和它的信号分子之间的相互作用的动力学细节。GPCR同G蛋白的结合或者解离是瞬时并且高度动态的过程。要了解这个动态过程的各种信息，对研究GPCR和细胞信号转导具有非常重要的意义。打个比方，动画片有不同的关键帧，之前我们只能看到每个帧的画面。如果想了解从帧到帧之间的过渡状态，只依赖原本的结构生物学的方法，包括普通晶体学和冷冻电镜等方法，就有局限性了。

         为了监测毫秒级的早期分子相互作用事件，我们运用并改进了一些生物物理学的方法，主要是两种，一种叫脉冲型氢氘交换（Pulsed HDX-MS），另一种叫X射线辐射裂解蛋白印记（X-ray Footprinting）。在Assembly of a GPCR-G Protein Complex 这篇论文中，我运用这两种方法首次分析研究 beta2肾上腺素受体-G蛋白复合物组装过程的动力学信息。这两种方法是用同位素置换或高强度的光源照射这个受体蛋白，使蛋白表面被修饰，根据蛋白表面跟环境之间容积的接触程度的不同，蛋白不同部位的修饰程度也会不同。我们通过质谱的方法研究修饰程度的不同，从而了解受体蛋白复合物构象的变化。通过所获得的动力学信息就能研究GPCR是如何和它的信号分子进行时序性相互作用的，进而了解GPCR关于信号分子调控这一重要的生物学问题。只有了解清楚GPCR的整个结构、调控机制等相关信息后，才能够充分利用这个系统的信息来帮助设计药物。

Assembly of a GPCR-G Protein Complex 于2019年5月9日在Cell 期刊上发表，杜洋教授为第一作者

        这两篇论文有哪些联系呢？

        这两篇论文有什么联系呢？这要从我的博士后导师2012年诺贝尔化学奖得主布莱恩·科比尔卡教授（Brian Kobilka）说起。布莱恩·科比尔卡教授的导师Robert Lefkowitz教授是最早研究G蛋白偶联受体的科学家之一。2012年，因在G蛋白偶联受体（GPCR）的基础性的研究，科比尔卡教授与Lefkowitz教授共同获得诺贝尔化学奖。

        2011年5月，在苏州举办的、由施一公教授组织的冷泉港膜蛋白学术会议上，科比尔卡教授分享了他的课题组成功地解析了第一个GPCR-G蛋白信号分子复合物的晶体结构，这个科研成果震惊四座。GPCR会和多个下游信号分子相互作用，就如同在分岔路口往前有多条道路，可以走道路A，也可以走道路B、C、D。他相当于走通了第一条道路。但是对其他的路怎么走，他还没有足够的认识。

        我在斯坦福大学的科比尔卡教授的实验室做科研的几年，一直在研究多个GPCR信号分子复合物的结构和功能，也就是研究其它道路的路况。2017年，我对另外一对基础的、重要的GPCR-GRK复合物的研究成果在Cell上发表（注：原文引用为 Komolov KE, Du Y, Duc NM, Betz RM, Rodrigues JPGLM, Leib RD, Patra D, Skiniotis G, Adams CM, Dror RO, Chung KY, Kobilka BK, Benovic JL. (2017). Structural and Functional Analysis of a β2-Adrenergic Receptor Complex with GRK5. Cell. 2017 Apr 20;169(3):407-421.e16.，杜洋教授与Komolov博士为共同第一作者）。

        2019年5月9日，我在Cell上同期发表的两篇文章是通过结构（晶体学手段）和功能（生物物理学手段）对通过G蛋白转导这条道路进行了更深入系统地研究。我是Assembly of a GPCR-G Protein Complex 第一作者，项目也是由我主导的。另一篇Structural Insights into the Process of GPCR-G Protein Complex Formation 第一作者是清华大学的博士后研究员刘翔宇博士，他也是科比尔卡教授的学生。而我是该篇论文的共同作者，参与了相关研究并有实质性的贡献。这两篇文章相互支撑，虽然在研究方法上有不同，但是解决的都是同一个有广泛兴趣的生物学问题。

图为2019年5月9日在Cell期刊发表的题为Structural Insights into the Process of GPCR-G Protein Complex Formation的研究论文，杜洋教授为共同作者

        您是如何成为科比尔卡教授的学生的呢？在您眼中，科比尔卡教授是一位什么样的导师呢？

        2011年，科比尔卡教授第一次到中国。当时，我在中国科技大学修读博士学位，并且准备申请海外高校的博士后。我在网上浏览了一些结构生物学家的研究成果，看到了科比尔卡教授的资料，就觉得他是一个非常杰出的科学家。尽管他的网站上没有任何的招聘信息，我还是给他发了邮件。当时，他还没有获得诺贝尔化学奖，在媒体上也没有如今那么大的曝光度。想进入他的实验室的申请人非常多，而且很多人都有在哈佛大学、耶鲁大学等顶尖高校的求学背景。所以，我也没有期待他能回复我的邮件。

        当时科比尔卡教授在北京，就以为在中国科技大学读书的我也在北京，就让我来他酒店楼下的咖啡厅面试。我其实是在合肥，但是一收到他的邮件，我当晚就飞到了北京。因为我有充分的准备，在面试时候给科比尔卡教授留下了很好的印象，他当场就给了我offer。他后来告诉我，我申请邮件中的求职信（cover letter）格式很新颖，态度很诚恳，这些特点很加分，也让他很感兴趣。因为有些求职信一看能发现是申请人给多个教授发的相同的申请信。2011年12月开始，我在斯坦福大学的Kobilka Lab做博士后，四年半之后，我被提升为斯坦福大学医学中心的staff scientist。

        科比尔卡教授他是一个很简单的人，每天踏实专心地做科研，不在乎名利，在科研工作进展不顺利的时候也从不放弃。尽管已经获得诺贝尔化学奖的荣誉，他也从不松懈，一直从事着最前沿的研究，并且对自己的学生非常负责任。

        他做事低调，性格温和，为人谦虚，坚韧执着。我在Kobilka Lab的时候，从来没有看到他因为任何事情用生硬的语气和学生说话，更别说发脾气了。他总是非常顾及别人的感受。如果实验室有人粗心犯了错误，他不会选择直接去找这个学生，而是会在组会上把这个错误作为一般性的问题提出来。我从他身上没感觉到一丁点刻板印象中那种享有国际声誉的科学家的施压。

        科比尔卡教授毕业于耶鲁大学医学院，在华盛顿大学做了几年内科住院医生。基于对科学的热爱，他毅然决然地踏上了充满未知的科研之路。从1987年开始，他从事G蛋白偶联受体的研究，他是全世界第一个发现并克隆肾上腺素所作用于人体的受体基因，这种GPCR被称为b2肾上腺素受体（b2 adrenergic receptor, b2AR）。这个受体也是到目前为止，其作为模式受体被研究得最清楚的一个GPCR。目前，市场上的多种心血管药物作用于此受体。在完成克隆该受体的基因后不久，他在斯坦福大学开始独立做科研。从助理教授一直到正教授的过程中，他一直在研究b2肾上腺素受体。尽管研究初期并不顺利，但他一直坚持研究GPCR的结构生物学。2007年，他在顶级期刊Science（与Raymond Steven教授合作）和Nature（单独使用抗体稳定技术结晶）上发表三篇文章，解析了b2肾上腺素受体的晶体结构，提出了很多创新性的研究方法。此后，他解析了该受体的一系列构象状态结构。

        在大学求学的时候，他并没有修读过结构生物学的课程。但是他为什么能够在结构生物学的领域取得如此大的成就呢？我觉得这主要归结于他对待科学的严谨态度、多领域的研究背景和科学的思维方式。他早期从事了大量的细胞生物学、生理学和生物化学的研究工作。在基于转基因小鼠的心脏生理研究上，他也有非常出色的成果。

        在好奇心的驱动下，他对相关的研究领域都有所涉猎，具有广泛的知识面和对多个领域技术研究特点的深刻理解。这为他在结构生物学领域的科研工作打下了扎实的基础。我一直感受到科比尔卡教授对科学内在的热爱。他一直想要回答一些重要的生物学问题。他和我讨论课题时，经常使用“I am very interested in …”来表达他希望我关注并且回答的问题。实验室的每个同事、每个学生都被他对科研的这种热爱所感染，在艰辛的科研工作中享受着好奇心被满足的乐趣。

        科比尔卡教授的GPCR研究涉及到非常多前沿的技术，而往往一个实验室很难具备多方面的前沿技术，所以需要众多合作者一起来解决问题。每当科比尔卡教授在媒体面前发表获奖感言时，他特别强调众多合作者的贡献。他曾说过，对他的认可也是对其合作者的认可。没有众多合作实验室的协助，单靠一个实验室，却要研究Beta2肾上腺素受体和G蛋白的复合物结构是非常困难的。为什么这么多出色的科学家都愿意与科比尔卡教授合作呢？我观察到，科比尔卡教授遇到非自己专长的知识范畴时，会如同一个学生一样，主动联系相关领域的研究者且交流中非常谦虚，即便双方开始的时候并不熟悉，或者对方的科研资历并不深。他一直非常肯定合作者的贡献，让每个合作者都心悦诚服，这种精神非常值得我们学习。

斯坦福大学科比尔卡实验室全家福，右二为时任该实验室博士后研究员的杜洋教授

        您为什么选择加入香港中文大学（深圳）？

        2017年，我拿到了密歇根大学安娜堡分校的tenure-track assistant professor的offer。美国顶级名校在招聘教授的时候有非常严格的程序和评价标准。当时去密大参加了三轮面试，与30多位教授面谈。每次面试和演讲，我都感觉自己得到了历练。密大医学院有非常强大的平台，有一整套由资深药厂高管去运作的成熟药物筛选和转化平台。当时，我已经和密大医学院院长、校领导见过面，对方甚至把实验室的空间都给我安排好了，启动经费也快得到审批了。

        就在这时候，香港中文大学（深圳）的朱宝亭教授发邮件给科比尔卡教授，邀请他来深圳建立致力于研发创新药物的研究院。深圳要创建全球科技创新中心城市，有一个十大行动计划。其中一项就是邀请自然科学领域的诺贝尔奖获得者来深建立诺贝尔奖科学家研究院，从而带动粤港澳大湾区相关领域的基础应用研究和产业发展。

        科比尔卡教授一直有个梦想，他希望可以基于GPCR的研究成果，做下游的新药开发和成果转化。他感觉深圳的转化平台和创新环境支持比较好。当时，他想在清华做偏基础研究的上游，在深圳做偏应用的下游，形成了一个完整的新药开发链。当时，他决定要来深圳看看，并且要我陪同他一起。

        2017年4月，我和科比尔卡教授第一次来港中大（深圳），对这里印象很深刻。不久，香港中文大学（深圳）科比尔卡创新药物开发研究院成立仪式在当月举行。建立这个研究院，科比尔卡教授只提了一个要求——建设冷冻电镜研究平台。要建设这样的冷冻电镜成本非常高昂，但是它是未来做创新药物开发的利器。非常感谢深圳市和龙岗区政府以及徐扬生校长的大力支持，冷冻电镜平台才能顺利建设并将于今年正式投入使用。

        回到美国，科比尔卡教授和我长谈了一次。虽然他知道在美国研究经费紧缩情况下，拿到美国名校教授offer很不容易，但是他希望我可以回国去深圳，把自己学到的东西应用在新研究院的建立和发展上。考虑了一段时间之后，我觉得深圳有坚实的经济支撑、很好的科技创新环境和科研投入支持。我能感受到在徐校长的带领下，大学的发展蒸蒸日上、未来可期，也对自己在这里的发展很有信心。让我印象特别深刻和感动的是徐扬生校长在斯坦福第一次招聘宣讲结束后，给我打电话分享了一些职业规划的建议，让我受宠若惊，也更加坚定我回国来深圳工作的决心和信心。我应该算是香港中文大学（深圳）科比尔卡创新药物开发研究院最早期的成员之一。在美国做科研期间，我和任若冰教授保持密切的互动，一起参与研究院的规划与建设。 

香港中文大学（深圳）科比尔卡创新药物开发研究院成立仪式于2017年4月举行

        您对科比尔卡创新药物开发研究院的未来有何期待？

        目前，研究院的全职PI是生命与健康科学学院院长叶德全教授、港中大（深圳）协理副校长朱宝亭教授、任若冰教授、Goran Stjepanovic 教授和我。科比尔卡教授会亲自过目每个申请加入研究院的候选人的简历，只有他觉得合适的简历才会交给学院安排面试。他希望组成一个围绕新药研发、在各个相关专业领域有突出成绩的教授团队。

        任若冰教授是在清华大学求学期间认识科比尔卡教授，他后来又到斯坦福大学的实验室做短期的见习。而我是在中科大读书期间认识任若冰教授的。Goran Stjepanovic 教授在加州大学伯克利分校做博士后的时候，经过科比尔卡教授的面试和推荐，他加入了研究院。即将加入研究院的胡红丽博士, 她在斯坦福做博士后的导师，和科比尔卡教授是多年紧密的合作伙伴，教授觉得她非常优秀，就把她推荐过来了。

        研究院的发展方向将按照科比尔卡教授的理念，偏重于科研成果的转化和创新药物的开发，并和斯坦福大学和清华大学的保持密切的交流合作。同时，我们也会充分与大学不同学院和研究院的研究人员合作。比如，我和香港中文大学（深圳）瓦谢尔计算生物研究院的竺立哲教授在合作研究GPCR的动力学过程上达成了合作计划。我可以用实验手段来研究GPCR，他可以从计算生物学的角度来研究，殊途同归，最后都是要解决同样的问题。同样地，深圳市大数据研究院等其他团队也可以帮助到我们做药物开发的研究工作。

        我们很快会发展到差不多8-10个左右的PI，大家通力合作，争取做出高质量的科研成果。同时，我们也在计划和产业界进行更多的合作，既要找来企业界投资我们的团队和研究，又要找到能负责科研成果转化的单位和企业。以前，一个新药的研发周期平均是10年到15年，我们希望借助大数据等技术和团队努力把药物开发的研发周期缩短，为粤港澳大湾区的发展做出贡献。

杜洋博士简介

        杜洋博士2011年于中国科学技术大学取得博士学位。之后赴斯坦福大学医学院分子与细胞生理学系，师从2012年诺贝尔化学奖得主布莱恩·科比尔卡（Brian Kobilka）从事G蛋白偶联受体（GPCR）相关的博士后研究工作，并于2016年底转为斯坦福医学中心固定职位的研究科学家(Research Scientist)工作。期间获授美国心脏协会(American Heart Association)全额博士后奖学金和斯坦福心血管研究所资助等，并获得美国密歇根大学安娜堡分校医学院药学系助理教授职位(已婉拒)。

        杜博士的主要研究方向是以β2肾上腺素受体（beta-2 adrenergic receptor）重要药物靶点的G蛋白偶联受体为对象，研究其与下游信号分子复合物的结构、功能和分子药理特性。GPCR作为人体基因组最大膜蛋白超家族，现今市面约40%药物以其作为药物靶点。

        杜博士迄今已发表36篇高质量SCI论文（10篇第一或共第一作者论文：斯坦福工作期间发表在Cell两篇，JACS两篇和Chem. Sci.一篇），包括在Cell、Nature、JACS 等国际顶级期刊等报道的一系列突出的科研成果。杜博士现为香港中文大学（深圳）生命与健康科学学院助理教授、博士生导师、香港中文大学（深圳）科比尔卡创新药物开发研究院责任研究员，领导研究组继续从事GPCR的研究和新药开发工作。